Dans les Années 60 ; la technique de culture de kératinocytes apparait. On prenait à cette époque un fragment de peau et on le déposait dans un milieu de culture. Les kératinocytes migraient pour former une couronne cellulaire. Au bout de dix jours, 2 à 3 couches de kératinocytes étaient obtenues.
En 1975 ; deux chercheurs, J.-G. Rheinwald et H. Green, parvenaient à cultiver en série des kératinocytes. Une fois ensemencés, les kératinocytes établissaient des colonies pour finalement former un lambeau. Ce premier substitut d'épiderme était constitué de plusieurs couches de kératinocytes humains mais il ne possédait, pas encore, de couche cornée fonctionnelle.
En 1979 ; le premier modèle d’épiderme surmonté d’une couche cornée était mis au point. On est arrivé à séparer, à partir d’une biopsie de peau, l'épiderme du derme par l'action d'enzymes.
En 1986 ; un épiderme est reconstruit sur un équivalent dermique.
En 1994 ; création d’une peau qui en plus d’être composée de kératinocytes est composée de melanocytes, c'est à dire de cellules responsables de la pigmentation de la peau. Ce nouveau modèle sert alors notamment à étudier la pigmentation de la peau et les effets des UV en laboratoire.
En 1997 ; introduction complémentaire des cellules de Langerhans dans le modèle d’épiderme de 1994.
En 2001 ; développement d'un modèle de peau ayant les même caractéristiques qu'une peau de personne atteinte d'une maladie génétique rare, la Xeroderma Pigmentosum, entrainant la réparation des cellules de peau abimés par le Soleil.
En 2004 ; développement d’un modèle de "peau âgée" qui recrée certaines réactions du vieillissement cutané.